CAR-T细胞疗法是肿瘤界一颗冉冉升起的新星，它有望成为癌症的终极疗法。然而，目前的CAR-T疗法存在着三个重要缺陷：靶向性差、适应能力有待提高、响应强度无法灵活调节。针对这些问题，波士顿大学的华人科学家Wilson W. Wong教授带领的团队研发出了一种新型CAR-T细胞（SUPRA CAR-T细胞），其特点是“分离、通用、可编程”。它能够自发“升级”结合多种抗原，不需要人们对它进行重编程，它就能够改变攻击的靶点，变异的肿瘤细胞也逃不过它的法眼。它也可以自动调节T细胞的活性，将治疗的副作用降至最低。它还能够根据不同的细胞类型，控制细胞特异的信号传导。这些特性有助于它阻止肿瘤复发、降低副作用，以及提高特异性。

SUPRA CAR-T系统的设计

这个超级CAR由两种成分组成，一个是T细胞表面的“通用”受体，另一个是专门靶向肿瘤细胞的“适配器”分子。“通用”受体包括胞内信号域和胞外亮氨酸拉链，肿瘤“适配器”则包括同源亮氨酸拉链和单链抗体。单链抗体与肿瘤表面的抗原结合，“适配器”亮氨酸拉链再去结合通用受体的亮氨酸拉链，激活通用受体。SUPRA CAR-T细胞与以往用于治疗的CAR-T细胞不同的地方在于，它能不经过“重编程”就对多种抗原作出反应，有效抑制肿瘤复发。当肿瘤细胞出现靶点基因突变时，研究人员只需要向患者体内注入一批新抗体，而不必对T细胞进行重编程。这大大节约了治疗的费用。

图1 常规CAR和超级CAR的比较

这个分离的CAR设计有一个特点，即，它能够通过多种机制调节T细胞的活性，例如调节“通用”受体胞外区或“适配器”分子亮氨酸拉链亲和性、调节肿瘤抗原和“适配器”亲和性、改变“适配器”分子浓度、调节“通用”受体的表达。Wong教授团队检测了SUPRA CAR系统靶向多种抗原的能力。首先，他们对人源初始CD8+ T细胞进行了编程，使它表达RR通用受体。然后，他们设计了三个不同的“适配器”，它们分别靶向三个常见的肿瘤抗原α-Her2、α-Axl和α-间皮素。编程的CD8+ T细胞在体外与表达Her2、Axl和间皮素的髓系白血病细胞共培养，研究人员加入了“适配器”分子后，T细胞杀死了相应的肿瘤细胞。

图2 SUPRA系统借助不同的“适配器”分子，靶向多个抗原。

调节SUPRA CAR-T活性的竞争性“适配器”

许多接受CAR-T细胞疗法的患者都会遭遇细胞因子风暴，严重时可致命，因此调节CAR-T细胞活性就成为了目前科研工作中的一个重点。Wong教授团队使用一种竞争性的“适配器”分子，去结合其他的“适配器”分子，抑制T细胞表面“通用”受体的活性。

图3 抑制超级CAR系统活性的竞争性“适配器”

三种竞争性亮氨酸拉链均可结合至靶向肿瘤的“适配器”，它们的亲和性不同，所以对T细胞抑制的程度也不同。

SUPRA CAR-T系统的控制

对肿瘤的靶向治疗而言，“脱靶”一直是一个亟待解决的问题。科学家们一直使用肿瘤细胞表面的CD19 + Her-2、CD19 + CD20等分子去识别癌细胞。最近，也出现了识别CD22和CD123的CAR。然而，肿瘤细胞仍可通过关闭或下调这些分子的表达躲过免疫系统的攻击。因此，人们需要对T细胞进行重编程，使它能够靶向癌细胞表面的其他抗原。SUPRA CAR-T细胞的问世，让人们不需要对T细胞进行基因上的改造，就能使它靶向不同的抗原。

肿瘤靶向治疗的另一个局限性在于识别单一特异性抗原，它决定了肿瘤的特征和毒性。目前已研发出可识别多种抗原的CAR-T细胞，这提高了CAR-T细胞疗法的特异性。然而，这些受体针对的抗原过于单一，T细胞靶向治疗的风险不容忽视。研究人员使用了Axl作为安全性标志物，将它与Her-2“适配器”分子相结合，使Her-2“适配器”分子无法与通用受体反应，保护了Her2+/Axl+的细胞。

图4 超级CAR用于细胞选择

Axl作为安全性标志物，能够抑制超级CAR-T细胞活性。

新型CAR-T细胞的出现，有望提高细胞疗法的灵活性、特异性和安全性。它能够不经过“重编程”的步骤，直接靶向多种抗原。而SRPRA CAR的灵活性和功能性，又是目前所有生物分子标记的抗体中最高的。希望这种能够靶向多种抗原、控制T细胞活性以及控制多种细胞特异性信号通路的SUPRA CAR系统能够早日用于临床治疗，为广大患者带来福音！

参考文献

Cho et al., Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses, Cell (2018), https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.038