CRISPR先驱亓磊，携史上最小CRISPR系统，创立表观遗传编辑公司，获5500万美元A轮融资
来源:生物世界
CRISPR 基因编辑先驱亓磊创立的公司 Epic Bio 完成了5500万美元的A轮融资，该公司计划将迷你 CRISPR 系统（CasMINI）应用于表观遗传工程，开发出更安全的人类遗传疾病疗法。提到亓磊（Lei S. Qi），可能很多人并不熟悉，但是他的研究成果大家并不陌生，早在2013年2月，亓磊首次证实 DNA 切割活性丧失的 Cas9（dCas9）可用于靶向 DNA 序列并调控基因表达【1】，并在此基础上开发出了 CRISPRa（基于CRISPR的基因转录激活）和 CRISPRi（基于CRISPR的基因转录激活）。亓磊的这些研究将 CRISPR 基因编辑扩展到了表观遗传领域，能够在不改变 DNA 系列的情况下调控基因表达。亓磊，斯坦福大学副教授，1983年出生于山东省潍坊市，本科毕业于清华大学，在加州大学伯克利分校读硕士期间师从诺贝尔物理奖得主朱棣文教授，硕士毕业后，在朱棣文教授的建议下，亓磊从物理学跨专业进入生物工程领域，跟随 CRISPR 基因编辑先驱、诺贝尔化学奖得主 Jennifer Doudna 教授研究 CRISPR 基因编辑。在 CRISPR 基因编辑领域，亓磊可谓硕果累累，他开发了一些列 CRISPR 工具，包括用于基因激活和抑制的 CRISPRa 和 CRISPRi，用于 DNA 和 RNA 实时成像的 LiveFish，用于在三维空间重组基因组的 CRISPR-GO，以及迄今为止最小的 CRISPR 系统 CasMINI，超高效的 Cas12a 等等。
他的这些研究，极大地丰富了 CRISPR 工具箱，让CRISPR基因编辑从“基因魔剪”变成了“瑞士军刀”，大大增加了 CRISPR 基因编辑的应用范围。
CRISPR-Cas9 基因编辑技术自问世以来，就表现出无可比拟的优势，并深刻改变了基因编辑领域乃至整个生命科学的研究模式。然而，包括 Cas9 在内的 CRISPR 系统的核酸酶往往具有较大的分子量，它们的巨大体积限制了向细胞内的输送，从而阻碍了临床应用。例如，目前最广泛应用的体内基因治疗递送载体——腺相关病毒（AAV），其对 DNA 片段的有效装载能力不超过4.7kb，而许多 CRISPR 系统超过了这一大小。因此，迫切需要设计出高效、紧凑的 CRISPR-Cas 系统，以促进下一代基因组工程应用。2021年9月，亓磊团队在 Molecular Cell 上发表了题为：Engineered miniature CRISPR-Cas system for mammalian genome regulation and editing 的研究论文【2】。亓磊团队在 Cas12f 的基础上，设计出了一个全新的迷你 CRISPR 系统——CasMINI，CasMINI 蛋白仅529个氨基酸，不到 Cas9（1368个氨基酸）的一半，是迄今已知的最小 CRISPR 系统。CasMINI 功能强大，可以实现高度特异性的基因编辑、单碱基编辑、基因调控（激活或抑制）、表观遗传编辑、成像，可用于体外和体内的细胞工程及基因治疗。而且，由于CasMINI 小巧玲珑，可以通过 AAV 或 LNP 等各种递送载体更高效地递送载细胞内。在亓磊看来，CasMINI 就是一把功能丰富的瑞士军刀，当你已经拥有了一把瑞士军刀，又何必执着于优化一把稍显笨重的剪刀呢？亓磊表示，CasMINI 充满希望，它将成为治疗遗传疾病、癌症和逆转器官退化的一种全新工具。将 CasMINI 与腺相关病毒（AAV）或脂质纳米颗粒（LNP）等递送系统相结合，未来将发展出能广泛应用于人体基因编辑的临床治疗方法。2022年7月12日，Epic Bio 公司走出隐身模式，宣布完成了5500万美元A轮融资，此轮融资将用于探索 CasMINI 在表观遗传学的应用和治疗潜力。
Epic Bio 首席执行官 Amber Salzman 博士表示，公司的愿景是开创一类全新的基因药物，用来治疗目前尚无有效疗法的疾病。基于亓磊实验室的研究成果，Epic Bio 公司开发了名为基因表达调控系统（GEMS）的表观遗传工程平台，在不永久改变的 DNA 的情况下，提高或降低特定基因的表达，从而治疗基因表达失调引起的遗传疾病。Guide RNA（gRNA）负责识别目标 DNA 序列，DNA 结合蛋白（例如Cas蛋白）结合目标 DNA 序列，调节剂可以以多种方式调控基因的表达，包括激活表达、抑制表达，或目标 DNA 序列上添加或去除表观遗传标记。Epic Bio 公司目前公布了5条研发管线，分别是：面肩肱型肌营养不良症（FSHD）、杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）、α-1抗胰蛋白酶缺乏症（A1AD）、色素性视网膜炎4型（RP4）和色素性视网膜炎11型（RP11）。其中面肩肱型肌营养不良症（FSHD）是 Epic Bio 公司重点推进的研发项目，FSHD 是一种尚无治疗方法的相对常见的肌营养不良症，患者通常在20岁之前出现面部、肩胛骨和上臂肌肉无力。其致病原因是4号染色体上 D4Z4 区域的低甲基化导致 DUX4 基因的毒性表达（正常情况下，D4Z4区域超甲基化并抑制 DUX4 基因表达）。这种疾病非常适合使用基因表达调控系统（GEMS）进行治疗。使用 GEMS 平台，让 D4Z4 区域重新甲基化，从而恢复对 DUX4 基因表达的抑制，纠正患者的致病原因，恢复肌肉组织稳态。目前，Epic Bio 公司已经在体外实验中证实了这种治疗方法的可行性，并已经开始了临床试验申请。
