随着时间的推移，几乎所有的多发性骨髓瘤患者对治疗都会变得毫无反应。复发性/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)伴随着骨髓瘤细胞的克隆性进化，并伴有异质性基因组畸变和骨髓微环境的深刻改变。然而，导致耐药性的分子机制仍然难以捉摸。

本文通过对20例RRMM患者治疗前后的单细胞RNA测序，分析了RRMM患者治疗前后的异质性肿瘤细胞群体及其与BME的复杂相互作用网络。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41467-021-26951-z

多发性骨髓瘤(MM)是一种骨髓恶性浆细胞克隆性增生的血液系统恶性肿瘤。目前用免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂和单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤可使新诊断的多发性骨髓瘤患者得到深度缓解。然而，几乎所有的患者都会复发，并在某些时候进入复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)阶段。

这种病程与多发性骨髓瘤非凡的基因组复杂性密切相关，这种复杂性在RRMM中变得更加明显，并表现为广泛存在的多个亚克隆。此外，许多研究表明，骨髓微环境(BME)中非恶性细胞的改变在多发性骨髓瘤的发病机制中起着至关重要的作用。因此，迫切需要解决肿瘤的异质性和BME的变化，以揭示能够指导治疗决策的分子患者特异性特征，包括新兴的基于T细胞的免疫疗法。

单细胞rna测序(scrna-seq)非常适合于分析肿瘤细胞的异质性及其微环境，如多发性骨髓瘤(MM)和多发性骨髓瘤(BME)中的细胞类型所示。然而，目前还缺乏对同一患者样本中的肿瘤细胞和BME进行完整的scRNA-seq分析，以及在药物治疗反应和RRMM病例中的应用。

BME在+1Q RRMM中发生变化

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41467-021-26951-z

在这项工作中，作者解析了20例患者的RRMM和BME细胞的细胞组成、肿瘤亚克隆结构和治疗反应。研究发现，染色体1Q(+1Q)是一种高危MM异常，它预示着新诊断和难治性MM的不良预后，它出现在治疗线上的小亚克隆上，并阐明了其分子特征。

作者的研究揭示了骨髓基质细胞类型组成的巨大变化，包括(I)耗尽的γδT细胞和具有免疫抑制特征的髓样细胞的聚集，(Ii)幼稚T细胞和B细胞谱系的耗尽，以及(Iii)经IMiDS治疗后重编程的浆细胞样树突状细胞(PDCs)的扩张。基于受体-配体对的共表达分析，作者提供了RRMM细胞如何通过炎性细胞因子和抑制性受体的配体重新编程BME的机制洞察力，并揭示了与+1q的联系。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Stephan M Tirier et al. Subclone-specific microenvironmental impact and drug response in refractory multiple myeloma revealed by single‐cell transcriptomics. Nat Commun. 2021 Nov 29;12(1):6960. doi: 10.1038/s41467-021-26951-z.