Cell：科学家改造天然大肠杆菌，使其能长期促进宿主代谢健康
来源: 中国生物技术网
大肠杆菌（Escherichia coli）是一种“知名”的条件致病菌。在一定条件下，例如，当食用了不干净的食物，或滥用抗生素导致免疫力下降时，就可能会因为这种细菌导致一系列疾病症状。但在大多数情况下，作为肠道内的常驻大菌，大肠杆菌通常是无害的，而且还会在维持肠道菌群稳态方面发挥有益的作用。众所周知，肠道微生物组（肠道菌群）是人体内最大的细菌“蓄水池”。这些小小的微生物在做着细胞所不能做的事情，例如消化纤维和产生有益健康的营养素等。同时，它们也在影响宿主一系列人生理和精神疾病。越来越多的研究证实，许多疾病均与肠道菌群稳态失调或功能障碍有关，包括肥胖、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病、动脉粥样硬化、多囊卵巢综合征、炎症性肠病和癌症等。即使在不涉及肠道菌群的疾病中，这个庞大的生态系统也提供了可以改变病理学的重要靶点。长期以来，通过改造肠道细菌来治疗，甚至可能治愈疾病的活细菌疗法（LBT）已经引起了科学家们的极大兴趣。然而，几十年来，LBT在肠腔环境中的生存仍面临了巨大挑战。到目前为止，还没有一种方法能证明LBT可以长期定植以改善宿主生理或病理学。2022年8月4日，发表在《Cell》上的一项新的概念验证研究中，来自加州大学圣地亚哥分校的研究团队突破了这个关键障碍，他们设计了来自小鼠和人类肠道的天然大肠杆菌，然后将修饰过的工程原生细菌植入小鼠体内后诱导了持续性的生理变化，从而改善了动物糖尿病等慢性病理状态。
此前，合成生物学家们在实验室中对细菌进行基因改造，以让它们执行各种生物功能，但一旦回到肠道，工程细菌就成了“薛定谔的细菌”，结果基本上就是没有结果。因为肠道菌群对“外来客”来说是一个充满敌意的环境。因此，植入的工程细菌无法与个体的原生菌群竞争，从而限制了治疗效果。因此，科学家们决定对原生大肠杆菌采取特洛伊木马的策略：直接改造来自宿主的原生大肠杆菌，然后再将其“回归”。与实验室培养的细菌菌株不同，这种天然的大肠杆菌一旦经过基因工程修饰再植入回小鼠体内后，就可以在肠道中有自己的“一席之地”，并发挥着科学家们所赋予的功能。
从理论上讲，原生细菌可以最大限度地适应宿主腔内环境，从而绕过了几乎所有定植面临的障碍，使其成为传递基因的理想工程细菌。在这项新研究中，研究人员首先从实验小鼠的粪便样本中提取了天然大肠杆菌，并从中鉴定出一种遗传上易驯化的菌株，然后通过基因工程修饰使其表达两种关键蛋白，一种是在胆汁酸代谢中具有重要作用的胆汁盐水解酶（BSH）；另一种是抗炎因子白细胞介素10（IL-10）。然后，他们将经过修饰的天然细菌重新植入小鼠肠道。在经过一次植入后，研究人员在2型糖尿病小鼠的整个肠道中都发现了携带BSH的大肠杆菌。重要的是，它们在宿主的整个生命周期中都能保持活性，从而改善了动物的多种代谢系统，包括胰岛素敏感性和葡萄糖耐量、脂肪和产热，以及免疫力。
与需要多次植入的非原生实验室工程菌株相比，一次植入原生工程大肠杆菌治疗就能有如此显著的改进。此外，研究人员还对从人类接受内窥镜检查的志愿者肠道多个区域的活检中分离出大肠杆菌菌株，进行了类似的修饰，并证明这是一种可以转化给人类的治疗慢性病和遗传疾病的方法，但还需要进一步研究来确定工程化天然细菌在人类宿主中长期定植情况。研究人员表示，虽然他们已经展示了实质性的成果，但改造原生细菌也带来了另一些挑战。因为天然细菌对修饰具有很强的抵抗力，这是它们先天防御机制的一部分。实验数据表明，将基因插入原生细菌的成功率比使用实验室菌株的成功率低了差不多100倍。不过，该团队已经在优化这一过程。该研究通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医院的胃肠病科专家Amir Zarrinpar教授说：“现在有许多新的基因工程工具可以让他们更有效地改造这些细菌。总之，我们对这个疗法抱有很大希望，它可能会为微生物组治疗领域开辟新天地，从而影响许多不同的慢性病和遗传疾病。”
