急性骨髓性白血病（AML）是在骨髓和血液细胞中快速生长的一类癌症，正如我们上下班时需要识别员工证一样，ENL 蛋白以同样的方式为 AML 的治疗打开了新大门。来自德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的一项研究的结果揭示了 ENL 促进了白血病的进展，相关论文于 3 月 1 日发表在《自然》杂志上。

研究团队使用 CRISPR 工具敲除了白血病细胞中的 ENL，使之无法读取到组蛋白乙酰化的数据，从而抑制癌症基因的表达。

“我们的研究表明，ENL 是 AML 疾病维持所需，”研究的通讯作者，表观遗传学和分子致癌研究的副教授 Xiaobing Shi 博士说， “ENL 的敲除导致了抗白血病效应，抑制了白血病细胞在体内与体外的生长。值得注意的是，破坏 ENL 的功能进一步使白血病细胞对 BET 抑制剂致敏。”

这项新研究表明，ENL 蛋白促进了 AML 的进展。用 BET 溴结构域抑制剂的一类实验药物治疗 ENL 可能是有效治疗 AML 的方式。

“靶向表观遗传阅读器代表了一类我们认为具有临床前景的抗癌治疗思路，”论文的第一作者，表观遗传学和分子致癌作用研究助理教授 Hong Wen 博士说， “我们的研究表明 ENL 是一种调节致癌程序的染色质阅读器，因此，可以将 ENL 建立为 AML 的潜在药物靶点。”（阅读原文）

除了这项重大突破，在攻克白血病的征程中，还有哪些重要成果，本文梅斯医学小编为您一一盘点。

【1】NEJM：突破！单克隆抗体药物治疗恶性白血病疗效或明显优于化学疗法 

日前，刊登在国际著名杂志New England Journal of Medicine上的一篇研究报告中，来自21个国家的101个研究中心的研究人员进行了一项III期临床试验，结果表明，在治疗恶性急性淋巴细胞白血病（ALL）上，单克隆抗体药物博纳吐单抗（Blinatumomab）要比标准的化学疗法更为有效。

该项研究由安进公司以及德州大学安德森癌症中心等机构的研究人员进行，研究者将18岁及以上的405名患者指定接受博纳吐单抗治疗或化疗治疗，结果表明博纳吐单抗治疗组患者的总体生存期明显延长了，患者的生存中值达到了7.7个月，而化疗组患者仅为4个月；同时博纳吐单抗治疗组患者疗法后12周内的疾病缓解率也提高了，有34%的患者达到了完全缓解率，而化疗组仅为16%，同时研究者还发现，博纳吐单抗治疗组患者的治疗副作用率也较低。

在过去三十年里，利用密集性化疗策略治疗体系能够明显改善新诊断ALL患者的预后表现，而且患者的疾病完全缓解率能够达到85%至90%，患者的长期生存率能够达到30%至50%，但很多B细胞型的ALL患者最终会出现疾病复发而且会死于一系列并发症，国际上公认的标准治疗手段就是帮助患者长时间维持疾病缓解，以便于患者能够接受同种异体或供体捐献的干细胞移植进行治疗。

研究者Hagop Kantarjian说道，在ALL复发的成年患者中，利用标准疗法治疗的缓解率为18%至44%，但患者疾病的缓解时间非常短暂；这些患者的主要目标就是诱发机体出现足够长的疾病缓解时间以便其能够更好地接受干细胞移植疗法；这项研究中，每个治疗组中都有24%的患者会接受异基因干细胞的移植疗法。

【2】J Cancer：苏州大学教授构建出可准确预测白血病的网络生物标志物 

日前来自苏州大学系统生物学研究中心的学者发表论文于Journal of Cancer，名为基于基因表达和蛋白之间相互作用的数据，构建网络生物标志物可准确预测白血病。

该研究整合蛋白质相互作用网络和基因表达数据，在系统层面上对白血病的关键基因进行模块化分析，构建可以为诊断白血病提供依据的网络生物标志物。首先，我们选择蛋白质相互作用网络数据库 PINA 和数据库 GeneGo中白血病相关基因，重建白血病特异性蛋白质相互作用网络。接下来，进一步整合基因表达数据 以识别具有白血病相关性的活性模块。最后，评估候选网络生物标志物的诊断性能。最终得到一个包含97个基因和400条映射关系的网络用于准确诊断白血病。功能富集分析结果显示，该网络标志物中的基因主要富集在白血病等癌症相关通路上。

网络生物标志物相比于单个标志物可以更加有效的区分白血病的疾病样本和正常样本。网络生物标志物提供了诊断白血病的有效方法，也有助于进一步了解白血病的分子基础。

【3】Blood：毛细胞白血病诊断与治疗共识

毛细胞白血病（HCL）是一种罕见的慢性B细胞白血病，常以全血细胞减少和脾脏肿大为特点。近年来，随着治疗领域的巨大进步，患者的反应率明显提高，生存预后得以改善，疾病复发及适当的再治疗方案仍是当前的研究热点。毛细胞白血病基金会召开了一次国际会议，确定了HCL的诊治共识，以指导临床决策。

图  毛细胞

一、诊断

对于疑诊为HCL的患者，需进行以下检查（表1）：

表1  诊断建议

二、一线治疗

表2  一线治疗建议

三、疗效反应评估

表3  疗效反应评估标准

四、治疗

表4  治疗建议

【4】STM：通用CAR-T成功治疗2例B细胞急性淋巴细胞白血病 

一项新的分析报告显示，两名诊断患有复发性儿童期癌症的婴儿，在用尽几乎所有其他治疗方案未能奏效的情况下，接受了使用基因工程改造的T细胞的首次人体实验治疗后，在长达10-16个月期间成功维持完全缓解状态。过去这种基于细胞的方法一直难以在幼儿中实施。

在美国所有儿科癌症病例中，高达25％案例属于B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。目前临床的用于治疗1岁和10岁之间的儿童急性淋巴细胞白血病有几种选择，但是这些方法对于不到1岁的婴儿来说通常具有更差的预后。

尽管修饰的或嵌合抗原受体（CAR）T细胞已经被证明在治疗ALL中高度有效，但是这些癌症杀伤细胞必须从每个个体患者产生，这对于没有足够量的健康T细胞以启动CAR-T治疗的那些人来说是不可行的，比如说，非常年幼的孩子。为了寻找更好的替代方案，Waseem Qasim及其同事开发了一种新方法，克服了目前T细胞治疗的这一重大障碍。

这种方法采用TALEN基因编辑技术（是一种经典的，但是复杂的技术，不如CRISPR/CAS9方便），通过慢病毒产生一种通用的CAR19，也称为universal CAR19 (UCART19) T cells，这种采用基因编辑精确调节并制备的CAR-T治疗技术展示出巨大的应用前景。

2例患者中，其中一例在术后两个月皮肤出现了移植免疫症状，但是在接受类固醇治疗和骨髓移植后病症消退;另一个患儿没有经历任何与方案相关的显著并发症，甚至没有接受作为后继治疗的骨髓移植。两个婴儿在接受治疗后的28天内进入完全缓解，并且自此保持无白血病10和16个月。

【5】科学家在急性髓系白血病的诱导分化疗法研究中取得进展 

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia， AML）是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤。AML的传统治疗主要采用大剂量联合化疗，但此疗法副作用大、复发率高。急性早幼粒细胞白血病(APL)是AML的一种亚型，与大多数AML化疗预后不良相比，针对APL的全反式维甲酸(ATRA)诱导分化疗法预后良好，这一结果提示诱导分化疗法有望应用于AML的治疗。

ATRA等诱导分化剂诱导白血病细胞分化常依赖蛋白激酶C（PKC）的激活，因此PKC是白血病诱导分化治疗的重要靶点。PKC亚型的异常表达和活性增高在白血病的形成和分化过程起着重要作用。经典的PKC激动剂如PMA均是极强的白血病诱导分化剂。

中国科学院昆明植物研究所研究员赵勤实研究组与军事医学科学院研究员从玉文研究组合作，发现荚迷属植物Viburnum odoratissimum 枝叶中分离得到的vibsanine A是一种新型的诱导分化剂（图1）。Vibsanine A通过靶向作用于PKC，可诱导髓系白血病细胞分化，导致胞外蛋白激酶ERK1和ERK2激活，降低c-Myc表达，从而缓解AML裸鼠移植瘤模型的病程进展（图2）。该项研究成果不仅发现了一类新型的AML诱导分化剂，而且以vibsanine A作为工具分子，深入揭示了PKC的病理生理学特征和作为药物靶标的价值，为诱导分化疗法治疗AML提供了重要的科学依据。

【6】Cell：混合性白血病基因机制被揭示 

来自美国西北大学的研究人员发现了一种罕见的致死性儿童白血病的遗传促发因子，并找到了能用于阻止这种白血病癌细胞增殖的一种靶向分子疗法。过去二十年间，科学家们一直希望能了解这种罕见白血病的分子机制，最新研究在分子水平上提出了一种有效治疗方法，这对于治疗其它类型的癌症也具有重要意义。

  

这一研究成果公布在1月5日的Cell杂志上，领导这一研究的是西北大学教授Ali Shilatifar，他在H3K4me领域做了很多奠基性的工作，发现了酵母中的H3K4甲基化酶复合物COMPASS，另外一个主要贡献是发现了白血病发病过程中，MLL融合蛋白对Hox基因的调控作用。其研究组曾在Science杂志上公布了组蛋白突变与癌症之间的关联，指出一种称为K-to-M的突变通过招募脱甲基化酶（如KDM3B）使得附近H3.3蛋白K9残基上的染色质脱甲基化，从而影响疾病发生。

急性白血病是造血系统的恶性肿瘤，特点为造血细胞的某一系列在骨髓中恶性增生，并进入血流浸润各组织器官，其中混合性白血病（mixed lineage leukaemia，MLL）是一组本质有相当大区别的急性白血病，这类疾病很难治疗，在美国被确诊的儿童只有不到10％至20％能存活超过5年。

在最新这项研究中，Shilatifar教授等人发现当错误染色体11出现断裂，与19号染色体等其它非11号染色体融合在一起的时候，就会引发混合性白血病。这个突变产生的蛋白就是这种急性白血病的病理成因。

目前大多数MLL相关研究主要集中在错误的11号染色体拷贝上，但是人体存在两个11号染色体拷贝，因此Shilatifard教授希望能分析野生型11号染色体。研究组成员发现儿童白血病的单个细胞中具有极低水平的由野生型MLL基因产生的蛋白质。由此他们提出，如果他们可以提高野生型MLL蛋白的水平，就能用以取代导致癌症发生的突变，从而治疗白血病。

研究人员经过细致的分子和生化筛查，发现了一种能维持野生型MLL温度，并干扰突变蛋白的化合物，为了验证这一发现，他们在培养物中培养混合性白血病细胞，并将其移植到小鼠中。然后他们将治疗化合物注射到小鼠中。结果发现野生型MLL恢复到了健康水平，也阻止了白血病细胞的迅速生长。目前这一组研究人员尝试合成更有效的化合物，希望能在芝加哥进行一项I期临床试验。

 

【7】J. Med. Chem：合肥研究院研制出可同时作用于慢性白血病和胃肠间质瘤的双靶点抑制剂 

近日，中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心研究员刘静课题组和刘青松课题组针对慢性髓细胞白血病和胃肠间质瘤研发出一种新型的具有独特结合模式的高活性BCR-ABL/c-KIT激酶双靶点抑制剂CHMFL-ABL/KIT-155。该研究成果以Discovery of 4-Methyl-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl) phenyl)-3-((1-nicotinoylpiperidin-4-yl)oxy)benzamide(CHMFL-ABL/KIT-155) as a Novel Highly Potent Type II ABL/KIT Dual Kinase Inhibitor with a Distinct Hinge Binding 为题在线发表于美国化学会期刊《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry，DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01290）。

慢性髓细胞白血病（CML）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性癌症，约占成人白血病的15%。研究表明BCR-ABL融合基因的异常表达及突变在CML的发生、发展及预后过程中起到关键作用，而BCR-ABL激酶是经过临床验证的治疗CML的有效药物作用靶点。胃肠间质瘤是一种恶性程度极高的胃肠道癌症，病理学研究表明c-KIT激酶的过度表达及异常激活在胃肠间质瘤的发生、发展以及恶化中起到主导性的作用。目前，靶向BCR-ABL/c-KIT激酶的慢性髓细胞白血病和胃肠间质瘤的小分子抑制剂药物如伊马替尼已经在临床上大量使用并取得了良好的治疗效果，但同时也存在着进口药物价格昂贵和产生耐药等局限性。因此，临床上仍然需要具有我国自主知识产权的“Me Too”或者“Me Better”药物用于相关疾病的治疗。

该团队继前期研发的高选择性BCR-ABL激酶抑制剂CHMFL-ABL-053/CHMFL-ABL-074和高选择性c-KIT激酶抑制剂CHMFL-KIT-110之后，通过基于结构药物设计等方法又成功发现了一种新型高活性的靶向BCR-ABL/c-KIT的II型激酶抑制剂CHMFL-ABL/KIT-155。该抑制剂在体外对于BCR-ABL/c-KIT激酶展现出极强的抑制活性（IC50: 46 nM/75 nM），并可以有效抑制BCR-ABL阳性白血病细胞以及胃肠间质瘤细胞的增殖。药代动力学研究表明其口服半衰期为2.8h，绝对生物利用度为47%，具有较好的成药性。在临床前动物模型实验中，CHMFL-ABL/KIT-155可以有效抑制慢性髓细胞白血病肿瘤和胃肠间质瘤在小鼠体内的增长，100mg/kg/d的剂量针对以上两种肿瘤的抑制率分别为66.8%（优于伊马替尼的31.9%抑瘤率）和46.5%，同时对小鼠并未表现出明显的毒性。

目前，该研究成果已经申请了专利保护。该项研究获得了**青年**、万人计划青年拔尖人才、中科院百人计划和国家自然科学基金等项目的支持。