质谱技术这一长期流连于科研院所的检测技术，因为其巨大的潜在临床应用前景，正逐渐被检验医学领域所关注。目前国内质谱技术在临床医学的应用尚处于起步阶段，国内许多三甲医院与第三方独立医学实验室都纷纷布局临床质谱技术。质谱技术对于中国的临床检验发展究竟有着什么样的作用？

凯莱谱精准医疗的联合创始人兼CEO刘华芬，历任北美应用高级经理、中国应用总监、SCIEXLabs全球总监，被认为是北美临床质谱与中国临床质谱迅速发展过程中重要的先驱者之一，也是SCIEX质谱背后重要的“软军师”。在她回国这一年多的时间里，对中国临床质谱的发展有哪些感悟？带着这些问题，我们电话采访了刘华芬女士。

1 质谱是怎样的一种技术？

质谱是一种测量离子质荷比（质量-电荷比）的分析方法，最早由英国著名物理学家J. J. Thompson于1906年发明。可以把它想象成一杆特殊的天平，称量的是离子的质量。在这100多年的发展历史中，质谱技术不断进步发展，具有快速、高分辨率、高灵敏度、高特异性等优点。从80 年代开始，质谱发展成工业产品，最早应用于化学分析，生命科学科研和制药业。

2 目前国内质谱技术的发展现况如何？目前主要在哪些医学领域得到了很好的运用？

国内的质谱应用也和北美经过了同样的历程，最早应用于科研机构，随着制药的发展，质谱技术被广泛应用于新药研发，接着是食品，环境及临床应用领域。

精确诊断是精准医疗的重要前提，作为生物样本内小分子分析的金标准方法，质谱技术是精准诊断实现过程中不可或缺的工具，也是临床检验技术重要的发展方向。近年来，精准医疗在逐步获得国际医疗机构认可和重视的同时，质谱技术在临床检测中的需求也越来越大，目前国内越来越多的第三方及医院相继建立了质谱分析平台，质谱技术也因其自身高灵敏度、高特异性、高技术型等特点一度成为了临床检验能力的一种标志。

相比美国QUEST、Labcorp， MAYO Clinic等大型独立医学实验室而言，目前国内临床质谱发展还处于起步阶段，和北美2009-2010年前后的情况非常相近，临床质谱主要集中在个别大型独立实验室和少数三甲医院，开展项目主要包括遗传代谢病筛查、维生素系列检测、药物浓度监测、类固醇激素检测等，涉及项目非常有限，其中以微生物检测、新生儿筛查和维生素检测等领域的应用较为广泛。目前，中国临床应用正处于高速发展的前期。

3 质谱技术的灵敏度和特异度这么高，是不是所有能运用的项目都要运用质谱技术？还是质谱技术会优先运用于某些项目？相对于传统的检测方法，质谱技术分别在检验医学各个领域明显优势在哪？

每种方法都有各自的优缺点，需要根据综合需求选择检测方法学。比如一些项目免疫生化方法成熟准确，没有必要应用质谱方法，但对于小分子化合物生化指标，质谱对精准检测有绝对的优势。因为医疗体系收费的限制，现在很多检测项目在选择方法学时无奈以价格为第一考量，但是，检测结果的准确性是精准治疗的前提，如果检测结果不准确即使再便宜的方法也是更大的浪费且耽误病人的治疗甚至生命安全。

从检测原理上来看，质谱技术与传统免疫法比较，检测结果具有更可靠性，因为质谱技术对样本中生物标志物的分析基于化合物本身的分子量、结构等化学性质，是一种直接分析方法，而不像免疫学方法是抗体和目标化合物反应，再去进行检测。液相串联质谱联用技术可以在复杂基质如人血清和血浆中获得更高的灵敏度和特异性及同时检测多组分，日渐成为生物样品中内源性痕、微量物质检测的“金标准”。对于那些在体内含量水平低，内源干扰多的物质定量分析就需要质谱技术来实现，比如说激素。激素的前体物质和代谢物大多时候结构相似或为同分异构体，放射免疫法的灵敏度可以达到检测需求，但所用抗体特异性不足，会和其他结构类似的物质发生反应，往往使结果偏高造成假阳性。而质谱法特异性强，是在分子水平检测，即使像睾酮和DHEA这样的同分异构分子也可以准确区分和定量，从而真正反映人体中激素水平状态。同时，质谱还可以通过微量样品一次进样检测代谢通路的多个相关的生化指标，可以精准诊断疾病。比如，诊断先天性肾上腺增生通常采用免疫学方法测定17-羟孕酮、氢化可的松、雄烯二酮，假阳性率非常高，用液相色谱串联质谱， 一次检测相关代谢通路可将假阳性率降低85.15%。特别是对于特殊人群，比如性腺功能减退的男性、更年期女性或者儿童来说，激素浓度更低，采用质谱法可以做到精准定量，指导医生给出更有效的治疗方案。

在微生物检验方面，基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）能大大缩短鉴定时间，临床往往因为细菌培养的耗时较长，医生在获得实验室报告前已经采取抗菌药物治疗，一定程度上造成了抗菌药物的滥用；另外质谱检测范围也从原本数百种细菌扩大到2000+种细菌。

4 开展质谱技术需要哪些条件？从您回国这一年的经验来看，目前国内的情况下质谱在基层医院能否得到进一步的推广？还是仅限在“高大上”的医疗机构？如果在基层得到应用，是否对基层的常规检测项目和方法带来一定的冲击？

质谱技术作为一种多功能的新型的检测技术，硬件已是完全工业产品化，虽然其功能非常强大，但方法学和质量管理体系是检测结果及应用的关键。同一台仪器， 如果样品处理方法不同，达到的检测的准确性和灵敏度会有很大的差异。这对传统的医院或检验实验室或检验人员来说都是一种新的挑战，但同时也是一种新的发展机遇。在中国临床质谱应用发展过程中，主要存在几个难点：仪器属于大型仪器，投资高，医院没有经费购买仪器；对人员技术要求高， 业界缺乏相关的专业应用技术人才； 没有相关质谱检测的收费标准；没有标准化的IVD方法学；没有成熟的质量管理体系。

在方法学开发优化的过程中，还需要在质谱检测数据的判断标准、临床范围的建立、技术方法的掌握与人员培训、质量控制体系的建立等方面严格把控，要求具备完善的实验室管理体系和质量保证体系，对每一种方法均进行严格的性能验证，包括检测结果的准确性和重现性。

我从2009年开始负责SCIEX北美质谱临床技术应用及推广，从那时就经常回国和SCIEX国内的同事及临床领域主要专家一起培养中国临床市场。 在中国最早起步的是第三方检测机构和三甲医院的业界领军专家， 那时绝大部分医院还认为质谱技术和他们离得很远。随着整个行业的发展，以上提到的主要挑战也逐步趋于缓和，质谱技术在临床应用当中得到广泛的接受。如果今后质谱能在基层得到广泛应用，复杂的方法学必须简单化、标准化。质谱检测方法肯定会取代一些现在免疫学方法有缺陷的检测项目，同时也会开发新的方法学领域比如多种蛋白标志物的同时检测。目前北美质谱在临床检验整体业务当中占20-30%的比例，且在持续增长。现在中国刚刚起步， 所以将来市场前景前途不可估量。

5 目前国内临床质谱检测大多以实验室自建项目(LDT)为主，鉴于临床对质谱技术的需求增加以及临床领域的特殊性，LDT也因此受到了世界各地监管部门的广泛关注，请问在这样的形势下，您觉得LDT未来的发展空间如何？

医学检验的发展离不开LDT，而LDT健康发展则需要有效的法规监管。新检测技术的创新和发展与新项目的开发和应用可以在很大程度上促进临床诊疗水平的快速发展。随着个体化医学和精准医疗的快速发展，为满足临床对于精准结果的需求和促进我国医学检验部门自建检测方法的科学发展与合理监管，2017年10月，国家卫计委临检中心和中华医学会检验医学分会组织国内临床检验，特别是临床质谱领域的专家共同起草，在中华检验医学杂志发表的《液相色谱-质谱临床应用建议》，从而使质谱在临床应用上有章可循。我也积极参与了建议的起草和修改。

为了保证质谱临床应用的健康发展，我个人认为应该对技术力量强的实验室开放LDT， 但对其实验室方法学，人员能力，质控体系，资质的认证要有相关的要求和规范。 对于大部分技术力量欠缺实验室应该实行标准化认证的IVD方法学及试剂，标准的质量管理以促进这个应用领域的健康发展。(生物谷Bioon.com）

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