现在的肿瘤治疗里，化疗无疑是十分重要的一部分。无论是术后的辅助化疗还是术前的新辅助化疗，都为我们战胜肿瘤出了一份力。


然而，一些化疗药物，在杀死癌细胞的同时，还会促进癌细胞的转移。比如17年的时候，George Karagiannis等发现，紫杉醇会增加肿瘤转移微环境而促进乳腺癌转移[1]。一个月后，Tsonwin Hai发现，除了帮助癌细胞逃出原发灶，紫杉醇还能直接作用在肺部，改变肺部微环境，帮助癌细胞在肺部定植[2]。 

近日，洛桑联邦理工学院的Ioanna Keklikoglou和Michele De Palma等又找到了一个紫杉醇促进肿瘤转移的机制。他们研究发现，常用的化疗药物紫杉醇和阿霉素，可以促进肿瘤释放外泌体，改变肺中的微环境，促进乳腺癌肺转移。相关论文发表在Nature Cell Biology上[3]。




研究人员首先验证了一下前人的结果。与之前的研究一样，紫杉醇治疗缩小了乳腺癌模型小鼠的原发肿瘤，但同时也提高了肿瘤肺转移，增大了转移瘤的尺寸。不过这次试验中，研究人员发现，紫杉醇并没有增加小鼠血液循环中出现癌细胞的频率。或许紫杉醇的促转移作用还有别的机制？

研究人员把目光转向了外泌体。外泌体是细胞释放的一种脂双层小囊泡，可以携带多种信号分子。肿瘤细胞的外泌体被认为是肿瘤进展和转移中的关键信使[4]，甚至可以帮助肿瘤控制健康的组织细胞为其服务，还能携带PD-L1，远程压制人体的免疫系统。研究人员猜测，化疗促进肿瘤转移的作用，可能也和外泌体有关。

研究人员把紫杉醇治疗过的小鼠的肿瘤切了下了，在体外培养，分离出肿瘤产生的外泌体，在小鼠中检测它们对肿瘤定植的影响。果然，紫杉醇处理过的癌细胞产生的外泌体，明显促进了肿瘤细胞在肺中的定植。



紫杉醇（右）显著增加了肺中定植的肿瘤细胞（红色） 

进一步的研究发现，紫杉醇诱导产生的外泌体中的一种蛋白ANXA6 是促进肿瘤转移的关键！

紫杉醇一方面促进癌细胞产生更多的外泌体，另一方面还通过提高癌细胞内钙离子水平，促进ANXA6进入外泌体。而未经紫杉醇处理的癌细胞产生的外泌体中，没有检测到ANXA6！

携带ANXA6的外泌体被血液运到肺部后，促进肺组织表达趋化因子，招来炎症型单核巨噬细胞。而这些单核巨噬细胞，正是帮助乳腺癌转移的内奸[5]。



研究人员使用的正是有“基因魔剪”之称的CRISPR/Cas9


为了验证ANXA6的作用，研究人员敲除了癌细胞中的ANXA6基因。失去了ANXA6后，紫杉醇诱导癌细胞分泌的外泌体，不再具有促进肿瘤转移的作用了。而阻断单核巨噬细胞的促转移功能也同样可以阻止化疗诱导的肿瘤转移。

在乳腺癌患者的血液中，研究人员也发现了携带ANXA6的外泌体！

在6名接受阿霉素+环磷酰胺和紫杉醇序贯新辅助化疗的患者中，有5人在化疗后血液中外泌体里的ANXA6水平上升了。而到了新辅助化疗结束时，她们的肿瘤得到了部分或完全地缓解后，血液中外泌体里的ANXA6水平也随着肿瘤的缩小降了下来了。



6名患者血液外泌体中ANXA6水平的变化



此外，研究人员还发现，紫杉醇诱导产生的肿瘤外泌体，也会对肝脏产生影响。或许它还能促进乳腺癌的肝转移。不过，由于研究人员所用的小鼠模型中，原发瘤和肺转移瘤的生长比肝转移瘤快得多，没有观察到这些外泌体促进肝转移的能力。

除了紫杉醇，研究人员也对另一种常用的化疗药阿霉素进行了研究。与紫杉醇一样，阿霉素同样可以促进ANXA6进入外泌体，进而促进乳腺癌的肺转移。

紫杉醇和阿霉素可以说是两种完全不同的化疗药，它俩都能通过外泌体和ANXA6促进肿瘤的转移，或许这种化疗促进转移的作用是广泛存在的。





不过研究人员也指出，这项研究中并没有探讨各种治疗条件下小鼠的生存率，还不清楚这种化疗造成的肿瘤转移是否会影响模型小鼠的生存时间。

该研究的临床团队也表示：“我们的结果不应阻止患者接受新辅助化疗。正如多项临床试验所显示的，它仍然是许多侵袭性乳腺癌的必不可少的治疗方法。”

论文的通讯作者De Palma也认为这项研究的主要意义在于提高新辅助化疗的疗效和安全性：“各种单核细胞抑制剂已被开发用于临床，可以把它们与新辅助化疗联合进行试验，以限制外泌体介导的不良副作用。”

希望科学家早日战胜癌症。


参考文献：
1. Karagiannis G S, Pastoriza J M, Wang Y, et al. Neoadjuvant chemotherapy induces breast cancer metastasis through a TMEM-mediated mechanism[J]. Science translational medicine, 2017, 9(397): eaan0026.
2. Chang Y S, Jalgaonkar S P, Middleton J D, et al. Stress-inducible gene Atf3 in the noncancer host cells contributes to chemotherapy-exacerbated breast cancer metastasis[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017, 114(34): E7159-E7168.
3. Keklikoglou I, Cianciaruso C, Güç E, et al. Chemotherapy elicits pro-metastatic extracellular vesicles in breast cancer models[J]. Nature Cell Biology, 2018: 1.
4. Ribas A, Hamid O, Daud A, et al. Association of pembrolizumab with tumor response and survival among patients with advanced melanoma[J]. Jama, 2016, 315(15): 1600-1609.

5. Qian B Z, Li J, Zhang H, et al. CCL2 recruits inflammatory monocytes to facilitate breast-tumour metastasis[J]. Nature, 2011, 475(7355): 222.

小编推荐会议  2019（第四届）外泌体与疾病研讨会

http://meeting.bioon.com/2019Exosomes？__token=liaodefeng