肠道微生物区系分别对昼夜节律和宿主脂肪代谢敏感。褪黑素介导的许多生理部位的有益作用已被揭示，但口服褪黑素对肠道菌群与宿主间通讯的调节作用尚不清楚。血管生成素样4 (ANGPTL4)已被证明在调节全身脂质代谢方面起重要作用。在此，作者还发现口服褪黑素可通过减少大肠埃希菌产生的脂多糖来改善回肠和附睾白色脂肪组织的脂质代谢紊乱，提示微生物代谢物可能是缓解和改善昼夜节律紊乱和相关脂质代谢紊乱的潜在治疗靶点。口服褪黑素通过减少大肠杆菌来源的脂多糖来改善肠道和脂肪脂代谢紊乱的机制。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34242820/

许多报告强调了脂质代谢异常对公共健康的重要威胁;脂质代谢异常引起的肥胖是一种多器官/组织高发代谢性疾病的生理疾病。有证据表明，过度摄取脂肪是肥胖的部分原因。许多器官/组织参与脂肪代谢;特别是，肠道和脂肪组织是强烈参与脂质运输和储存的代表性生理部位。以往的研究表明，脂质稳态对保护个体免受脂质代谢紊乱和肥胖的影响有重要作用。值得注意的是，在肥胖个体的肠道中，不仅肠道细胞内环境发生了改变(即由于紧密连接蛋白的低表达导致肠道屏障的通透性增加)，而且肠道菌群的格局也发生了改变。

近年来，肠道菌群被发现与宿主能量代谢和肥胖的发展密切相关，被认为是这些过程的重要潜在操纵者。虽然肠道微生物和宿主之间的相互作用发生在宿主肠道中，但许多信号通路和微生物代谢物参与了它们的串音，也影响远端器官/组织，如脂肪组织。以往的研究表明，肠道微生物群落的模式会随着膳食摄入而改变，从而影响宿主的代谢，包括营养吸收和预防病原体定植。近十年来，随着细菌基因组测序技术的深入发展，宿主生理活动与肠道菌群变化模式的相关性逐渐被揭示。一个令人困惑的问题是如何解释从不同研究中得出的部分相反的结论。例如，在人类和啮齿动物模型中普遍观察到，肠道中最丰富的微生物门是拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)。这两个主要门，拟杆菌门和厚壁菌门，都受到间歇性禁食的显著影响。但关于这两个门有时如何产生相反的效果，存在矛盾的发现。因此，对肠道微生物组的分析逐渐侧重于少数成分或稀有菌株的影响。

褪黑素(MT)是一种著名的松果体分泌产物，调节昼夜节律。松果体最初被认为是MT分泌的主要部位。然而，许多最近的研究表明，多个外周器官/组织可能产生MT，这有助于维持动物的昼夜节律和防止氧化应激。近年来，对MT介导的肥胖节律控制及其后续发育过程的认识进一步激发了人们对脂肪细胞作为MT靶点以及控制脂质摄取的肠道的兴趣。与通过注射给药的MT不同，当口服时，其在肠道中的水平可能显著增加，这意味着MT介导的生理改善的可能性可能次于MT对微生物群的作用。总的来说，这些发现提示MT的调控途径通过塑造肠道菌群的模式来缓解昼夜节律中断引发的脂质代谢紊乱。在本研究中，作者采用时差小鼠模型，研究MT通过改变肠道微生物组抑制微生物脂多糖产生的作用，进一步减弱回肠中ANGPTL4转录的抑制，降低附睾白色脂肪组织的脂肪积累。

口服褪黑素通过重新编程肠道微生物区系改善肠道和脂肪代谢的机制

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综上所述，本研究证明了JL小鼠肠道菌群与口服mt介导的体重控制有关。ANGPTL4可能在肠道微生物向宿主脂肪组织传递信息中发挥重要作用。微生物脂多糖通过激活TLR4/STAT3通路抑制肠道ANGPTL4转录，最终促进NFIL3的高表达。口服MT通过抑制LpxC的表达降低了微生物源LPS的水平。这些数据与口服mt介导的肠道微生物群改变是一种通过恢复肠道ANGPTL4来治疗昼夜节律干扰诱导的脂质代谢紊乱的潜在疗法相一致，该疗法可能向外周靶器官/组织传递调控信息。（生物谷 Bioon.com）

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