环状RNA(CircRNAs)由一大类无5‘末端帽和3’末端聚(A)尾的非编码RNA组成,它们由RNA聚合酶II通过反向剪接转录而形成共价闭合的RNA环。随着下一代测序技术的发展,特别是无rRNA测序技术的应用,在真核生物中发现了大量的CircRNA。
最近的研究进展表明,这些新的CircRNA参与了多种生物学过程,如细胞增殖、黏附、凋亡和存活。此外,在心血管疾病、神经疾病、代谢综合征和肿瘤进展中也发现了一些与疾病相关的CircRNAs,它们的功能是通过海绵将特定的microRNAs作为竞争性内源性RNAs(CeRNAs),结合蛋白,调节RNA的转录和剪接,甚至通过翻译产生肽。
图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01511-1
近日,浙江大学医学院的研究者在Molecular Cancer杂志上发表了题为“Tumor-suppressive circRHOBTB3 is excreted out of cells via exosome to sustain colorectal cancer cell fitness”的文章,该研究证实了CircRHOBTB3在结直肠癌中起着抑制肿瘤的作用,必须从细胞中排出,以维持癌细胞的健康。
在本研究中,研究者对公共数据库中多种类型癌症患者血清外泌体的CircRNA水平进行了综合分析,并通过RT-qPCR验证了大肠癌患者血清中CircRHOBTB3的水平高于健康献血者。然后,研究了CircRHOBTB3在体外和体内对大肠癌的作用。RNA-seq和RNA下拉实验结合质谱鉴定了CircRHOBTB3的下游信号和结合蛋白。最后,研究者设计了针对CircRHOBTB3环化和分泌元件的反义寡核苷酸(ASO),用于结直肠癌的治疗。
研究者发现大肠癌患者血清中CircRHOBTB3水平升高,而组织标本中CircRHOBTB3水平下调,且下调与预后不良有关。此外,CircRHOBTB3通过抑制结直肠癌细胞内ROS的产生,抑制新陈代谢途径,发挥抑制肿瘤的CircRNA的作用。
有趣的是,研究者发现大肠癌细胞能比正常细胞主动分泌更多的CircRHOBTB3。根据循环和胞外分泌调控元件的序列,研究者设计合成了ASOS,增加了CircRHOBTB3的表达,抑制了CircRHOBTB3的胞外分泌。更重要的是,ASOS在体内外均能抑制大肠癌的生长和转移。
ASO阻断circRHOBTB3和外泌体分选机制的示意图模型
图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01511-1
综上所述,研究者的研究不仅阐明了CircRHOBTB3通过调节细胞间ROS和代谢途径来抑制大肠癌的进展,而且提出了一种新的肿瘤逃逸理论,即肿瘤胞外逃逸机制,即肿瘤细胞分泌抑瘤性CircRNA来维持癌细胞的适合性。
肿瘤胞外逃逸机制的研究对认识和治疗癌症具有重要意义。更重要的是,ASOS可以通过靶向环化位点和分泌来调节抑瘤CircRNAs,从而促进肿瘤的良好治疗效果,这可能为未来的癌症治疗提供一个新的领域。(生物谷 Bioon.com)
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