靶向肿瘤特异性T细胞的癌症免疫疗法已使许多癌症患者受益，但是针对不同类型的癌症的临床疗效差异很大。肿瘤浸润T细胞经常进入功能失调状态，这一现象被广泛称为T细胞衰竭（T cell exhaustion），而效应T细胞的抗肿瘤功能受多种因素调节，包括调节性T细胞（Treg细胞）的存在。T细胞的状态和丰度在不同癌症类型的肿瘤微环境（TME）中有所不同，这可能从根本上影响不同的临床参数，如对免疫疗法的药物反应。

在一项新的研究中，为了建立一种高分辨率的泛癌T细胞图谱，来自中国北京大学的研究人员对各种癌症类型的患者的肿瘤、癌旁组织和血液样本进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），并收集了其他已发表的scRNA-seq数据集。在校正了混杂因素和批次效应后，对这些不同的数据进行了整合。该图谱由21种癌症类型的316名患者的scRNA-seq数据组成。将T细胞表面上的T细胞受体（TCR）序列与基因表达谱组合起来，以描述T细胞的扩增和动态。应用各种计算方法来研究不同癌症类型的T细胞的特征和丰度。相关研究结果发表在2021年12月17日的Science期刊上，论文标题为“Pan-cancer single-cell landscape of tumor-infiltrating T cells”。

这些作者在癌症患者中发现了多种潜在的肿瘤反应性T细胞（pTRT）群体。在不同类型的癌症的肿瘤微环境中，pTRT的状态有很大的不同。对于CD8+T细胞而言，主要的pTRT是功能衰竭的T细胞，并表现出高度的异质性。他们通过计算推断出T细胞衰竭的两条主要发展路径，分别是通过效应记忆T细胞和组织驻留记忆T细胞，而且这两条路径在不同的癌症类型中都很普遍。他们还注意到末端衰竭的T细胞与自然杀伤（NK）样T细胞、17型CD8+T细胞（Tc17细胞）细胞和CD8+Treg细胞等细胞之间的状态转换，但这类转换往往发生在特定的癌症类型中。

人类泛癌T细胞图谱的系统分析。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abe6474。

对于CD4+T细胞而言，TFH/TH1双功能T细胞似乎起源于TFH细胞，也是值得注意的pTRT，并与肿瘤突变负荷相关联。他们还发现，pTRT的转录程序可以受到肿瘤微环境中TGF-β和干扰素的影响。T细胞状态的丰度因癌症类型的不同而有很大的差异。基于肿瘤浸润T细胞的组成，癌症患者可以被免疫分型为一组具有高频率的终末衰竭CD8+T细胞和另一组具有高频率的组织驻留记忆CD8+T细胞，并且免疫类型与临床特征相关，如患者的生存率和对免疫检查点阻断的反应。

综上所述，这些作者描绘了肿瘤微环境中T细胞异质性和动态的泛癌景观，并为未来与癌症治疗相关的时间或空间研究建立了一个基线参考。对不同癌症类型的系统比较揭示了不同肿瘤微环境中T细胞状态的共性和差异。他们对肿瘤浸润T细胞的详细特征、动态和调控的揭示将促进免疫疗法的开发，而且他们提出的免疫分型可以有助于靶向T细胞的治疗和诊断策略。（生物谷 Bioon.com）