北京大学钟超团队发现PD-1信号通过调节LTi细胞功能促进肠道稳态
来源:生物世界
PD-1/PD-L1 抑制剂目前已被 FDA 批准应用于包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、头颈癌等二十余种癌症的治疗，较传统治疗取得较好效果。然而，PD-1/PD-L1 阻断，往往伴随免疫相关副作用（immune-related adverse events，irAEs），严重者导致免疫治疗中断。肠炎作为 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗过程中的常见 irAEs，其发生机制至今尚不清楚。因此，深入探讨 PD-1 信号对肠道稳态的调控作用，有利于对 PD-1 抑制剂肿瘤治疗过程中副反应的防护。2022年7月4日，北京大学钟超课题组在 Nature 子刊 Nature Metabolism 在线发表了题为：该研究发现，PD-1 信号通过限制淋巴组织诱导细胞（Lymphoid tissue inducer，简称LTi）活化过程中脂肪酸氧化促进其免疫效应功能，从而维持肠道稳态，缓解肠道炎症。首先，研究者发现 PD-1 基因（PDCD1）缺失会导致小鼠肠道菌群紊乱、肠炎易感，重复了肿瘤免疫治疗中 PD-1 抑制剂引起肠炎发生的临床现象。LTi 是富集于哺乳动物肠道的一群天然免疫细胞，通过分泌效应细胞因子 IL-22 对维持肠道稳态具有重要作用。研究团队发现 PD-1 分子在结肠 LTi 细胞上高水平表达，然而，其信号是否对 LTi 的功能存在调控作用仍未见报道。利用 LTi 细胞 PDCD1 缺失的条件性敲除小鼠，研究团队证明 PD-1 信号通过促进 LTi 细胞分泌 IL-22，对维持肠道稳态、减缓肠炎发生具有重要作用。机制上，研究团队利用单细胞测序（scRNA-seq）、细胞能量代谢检测等技术，发现LTi细胞活化过程中会发生脂合成及糖代谢增强的代谢重编程，而 PD-1 信号缺失导致活化 LTi 细胞脂肪酸氧化（FAO）水平异常增高，进而抑制其 IL-22 的表达。据此，研究团队利用 Etomoxir 等 FAO 抑制剂或通过构建 LTi 细胞 FAO 限速酶 Cpt1 的条件性敲除小鼠，均有效恢复了 PD-1 信号缺失 LTi 中的 IL-22 表达。总而言之，该研究揭示了 PD-1 信号调控肠道 LTi 细胞活化过程中的代谢重编程，从而促进其发挥免疫效应功能，维持肠道稳态。同时，该研究也为 PD-1 抑制剂治疗过程中出现的肠炎副反应提供了一种可能的解释，为针对性治疗提供了参考策略。
